L’élargissement vasculaire, également appelé angiogenèse, se produit lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins se forment au sein du système vasculaire préexistant de l’organisme. Il commence in utero et se poursuit tout au long de la vie, aussi bien en bonne santé qu’en cas de maladie. Un capillaire sanguin A, généré par le processus d’angiogenèse, n’est jamais situé à plus de quelques centaines de micromètres de tout tissu métaboliquement actif de l’organisme. Tous les tissus dépendent des capillaires pour faciliter les échanges par diffusion des nutriments et des métabolites. L’angiogenèse et, par extension, les veines réagissent proportionnellement aux variations de l’activité métabolique. Le rôle de l’oxygène dans ce système de contrôle est crucial. Les patients atteints de BPCO et de IPF comprennent que la survie des réseaux vasculaires et les modifications structurelles des parois vasculaires dépendent de variables hémodynamiques.[1]
Bref aperçu de l’angiogenèse
Au cours des 40 dernières années, les chercheurs ont accordé une attention particulière à la possibilité que la régulation de l’angiogenèse puisse présenter des bénéfices thérapeutiques. Dans les cardiopathies ischémiques, les maladies artérielles périphériques et la cicatrisation des plaies, la stimulation de l’angiogenèse peut être bénéfique. L’angiogenèse est un processus essentiel au développement de nouveaux vaisseaux sanguins, et empêcher ou ralentir leur croissance peut être bénéfique dans divers troubles. Les capillaires se dilatent et se contractent en fonction des besoins des tissus sains. Les muscles squelettiques et le cœur sont deux organes qui bénéficient considérablement de la stimulation de l’angiogenèse par l’activité physique. La régression capillaire résulte de l’inactivité. Les capillaires du tissu adipeux se développent lors d’une prise de poids et se contractent lors d’une perte de poids. Le processus d’angiogenèse implique de multiples éléments dans l’organisme qui agissent de manière continue et constante.[2]
Sous-types d’angiogenèse
L’angiogenèse peut se produire aussi bien in utero que plus tard dans la vie, et elle peut prendre deux formes : par bourgeonnement et par intussusception. Bien que le processus d’angiogenèse par bourgeonnement ait été identifié pour la première fois il y a plus de 210 ans, le processus d’angiogenèse par intussusception a été identifié pour la première fois il y a environ 30 ans par Burri. Les bourgeons de cellules endothéliales, comme leur nom l’indique, constituent la caractéristique déterminante de l’angiogenèse par bourgeonnement et se développent généralement en direction d’un stimulus angiogénique, tel que VEGF-A. Ainsi, des zones tissulaires dépourvues de vaisseaux sanguins pourraient s’être développées grâce à l’angiogenèse par bourgeonnement. En revanche, dans l’angiogenèse par intussusception, des fragments de tissu interstitiel pénètrent dans des artères préexistantes afin de former des piliers tissulaires transvasculaires en expansion, ce qui permet la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Il est largement admis que les deux formes d’angiogenèse se produisent dans tous les tissus et organes.[3]
Rôle de l’angiogenèse dans les thérapies par cellules souches
Les maladies telles que l’insuffisance cardiaque se caractérisent souvent par une vascularisation insuffisante ou anormale, ce qui suggère que l’angiogenèse peut constituer une cible thérapeutique.
Le traitement de ces troubles peut bénéficier de l’administration de médicaments capables d’empêcher ou de stimuler le développement de nouveaux vaisseaux sanguins. La présence de vaisseaux sanguins dans des zones où ils ne devraient pas se trouver peut modifier les caractéristiques mécaniques des tissus et les rendre plus vulnérables à la dégradation. La réparation ou d’autres tissus métaboliquement actifs peuvent être compromis en l’absence d’un apport sanguin adéquat, entraînant des symptômes courants tels que le brouillard cérébral. La cardiopathie ischémique et les infarctus sont d’autres affections pouvant être traitées plus efficacement en augmentant le débit sanguin vers la zone touchée, car cela apporte des nutriments frais aux tissus endommagés et favorise la guérison. La dégénérescence maculaire liée à l’âge est une maladie pouvant résulter d’une croissance vasculaire anormale perturbant la physiologie normale.
Les traitements antiangiogéniques, domaine dans lequel la recherche sur l’angiogenèse a débuté, et les thérapies proangiogéniques constituent aujourd’hui les deux principaux champs d’application clinique du principe de l’angiogenèse. Les médicaments proangiogéniques sont étudiés comme alternatives pour traiter les troubles cardiovasculaires responsables d’insuffisance cardiaque, l’une des principales causes de mortalité dans le monde. À l’inverse, les thérapies antiangiogéniques combattent le cancer et les tumeurs malignes, qui nécessitent un apport excessif d’oxygène et de nutriments pour se développer. Une A expérience clinique utilisant le facteur de croissance des fibroblastes 1 (FGF-1) pour traiter IPF, la maladie coronarienne et BPCO a été l’une des premières applications des thérapies proangiogéniques.
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La thérapie génique, qui amplifie ou inhibe les gènes d’intérêt ; la thérapie de remplacement protéique, qui agit principalement sur des facteurs de croissance angiogéniques tels que FGF-1 ou le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, VEGF ; et les thérapies cellulaires, qui impliquent l’implantation de types cellulaires spécifiques, constituent les trois principales catégories de méthodes pro-angiogéniques selon leur mécanisme d’action.
Concernant la thérapie génique, d’importants problèmes doivent encore être résolus. La complexité génétique de l’angiogenèse et l’utilisation de vecteurs viraux pour délivrer des gènes thérapeutiques posent des défis considérables. Parmi les autres problèmes figurent la nécessité d’assurer l’intégration efficace des gènes isolés dans le génome des cellules cibles et de minimiser le risque d’une réponse immunitaire indésirable, de toxicité, d’immunogénicité, de réponses inflammatoires et d’oncogenèse. L’injection d’un seul gène peut ne pas être particulièrement utile dans des maladies telles que les accidents vasculaires cérébraux, les lésions de la moelle épinière, le diabète et la maladie d’Alzheimer, car l’impact cumulatif de mutations dans de nombreux gènes est probablement à l’origine de ces affections.
À l’inverse, la thérapie par protéines pro-angiogéniques utilise des protéines bien définies et structurées avec précision, dont les doses appropriées ont été déterminées pour des états pathologiques spécifiques et dont les effets biologiques sont bien établis. Toutefois, le traitement par protéines présente des difficultés liées à son mode d’administration. Les protéines peuvent être moins efficaces lorsqu’elles sont administrées par voie orale, intraveineuse, intra-artérielle ou intramusculaire, car elles peuvent être digérées ou éliminées avant d’atteindre la zone ciblée. De nombreuses questions restent sans réponse concernant les types cellulaires et les doses optimales à utiliser dans les traitements pro-angiogéniques à base de cellules utilisant des cellules allogéniques, qui en sont encore aux premières phases de recherche.
Angiogenèse dans les tumeurs
La croissance d’une A tumeur est limitée en l’absence d’angiogenèse. L’incapacité à se diviser est généralement ce qui distingue les cellules cancéreuses des cellules normales. Une tumeur maligne est constituée de cellules cancéreuses qui se répliquent rapidement et ont accumulé des mutations au fil du temps. Les tumeurs ne peuvent se développer au-delà d’une certaine taille que si elles reçoivent un apport constant d’oxygène et de nutriments provenant d’un réseau sanguin spécialement constitué.
Les facteurs de croissance (tels que VEGF) et d’autres substances sécrétées par les tumeurs favorisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Certains chercheurs pensent que les hormones de croissance tumorale, telles que le bFGF et VEGF, provoquent le développement de capillaires dans la tumeur, lesquels fournissent des nutriments au cancer. En revanche, les vaisseaux sanguins tumoraux sont dilatés et asymétriques. Certains médecins estiment que l’angiogenèse n’est qu’un système d’élimination des déchets destiné à évacuer les sous-produits de la division cellulaire rapide dans le cancer. Quoi qu’il en soit, l’angiogenèse constitue une étape cruciale dans la progression d’une tumeur, depuis un petit amas bénin de cellules, approximativement de la taille de la bille métallique située à l’extrémité d’un stylo à bille, jusqu’à une tumeur volumineuse. L’angiogenèse est également nécessaire pour que le cancer forme des métastases ou se propage à d’autres parties de l’organisme. Des cellules cancéreuses isolées peuvent voyager dans la circulation sanguine depuis une tumeur solide existante vers un nouvel emplacement, où elles peuvent s’implanter et commencer à former une nouvelle tumeur. Nous savons désormais que les vaisseaux sanguins d’une tumeur solide donnée peuvent être des vaisseaux mosaïques constitués de cellules endothéliales et de cellules tumorales. Ce mosaïcisme permet une libération importante de cellules tumorales dans le réseau vasculaire, ce qui peut contribuer à l’apparition de cellules tumorales circulantes dans le sang périphérique des patients atteints de tumeurs malignes. En outre, pour croître et se propager, de telles métastases nécessitent un accès à une bonne nutrition, à de l’oxygène et à un moyen d’éliminer les déchets.
On a longtemps pensé que les cellules endothéliales étaient génétiquement plus stables que les cellules cancéreuses. Comparée à la chimiothérapie, qui cible les cellules cancéreuses, la thérapie antiangiogénique ciblant les cellules endothéliales présente un avantage en raison de leur stabilité génétique, qui les empêche de muter rapidement et d’acquérir une résistance aux médicaments. Cela a conduit de nombreuses personnes à penser que les cellules endothéliales pourraient constituer une excellente cible thérapeutique.
Traitement des maladies cardiovasculaires par angiogenèse
Compte tenu de son potentiel comme cible thérapeutique, l’angiogenèse offre un espoir pour le traitement des maladies cardiovasculaires. La réaction naturelle de l’organisme à une diminution du flux sanguin vers des organes essentiels est la néoangiogenèse, c’est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux collatéraux pour compenser le choc ischémique. De nombreux traitements à base de protéines, de gènes et de cellules ont été largement étudiés dans des modèles d’insuffisance hépatique et d’artériopathie périphérique avant d’être introduits dans des essais cliniques. Les premiers essais chez l’animal ont donné des résultats prometteurs, suscitant de solides espoirs que cette nouvelle approche thérapeutique puisse bientôt aider des millions de personnes en Occident souffrant d’affections similaires. Cependant, malgré une décennie d’essais cliniques, les traitements à base de gènes et de protéines destinés à induire l’angiogenèse dans des tissus et organes insuffisamment perfusés se sont soldés par un échec retentissant, malgré l’intégration de ces résultats précliniques, qui avaient montré un potentiel important pour transposer les traitements angiogéniques à des groupes limités de patients. L’objectif principal était de mettre au point un protocole standardisé utilisant des thérapies angiogéniques.
Ces échecs suggèrent soit qu’il ne s’agit pas des cibles moléculaires appropriées pour induire la néovascularisation, soit qu’une formulation et une administration soigneuses sont nécessaires pour qu’elles soient efficaces, soit encore que la manière dont elles sont présentées dans le contexte plus large du microenvironnement cellulaire peut être déterminante. La concentration ainsi que les caractéristiques spatiales et temporelles de la présentation de ces protéines, de même que leur éventuelle présentation concomitante ou séquentielle avec d’autres composants pertinents, peuvent devoir imiter les processus naturels de signalisation.
Qu’est-ce que la neuroangiogenèse ?
Le terme « neuroangiogenèse » désigne le développement simultané de nouveaux nerfs et de nouveaux vaisseaux sanguins. Cette expansion coordonnée est rendue possible par l’utilisation courante de signaux de guidage et de récepteurs de surface cellulaire dans les systèmes neurologique et vasculaire. Ce processus était auparavant appelé organisation neurovasculaire, mais il a été décrit pour la première fois sous le terme de neuroangiogenèse en 2012. La neurogenèse et l’angiogenèse agissent de concert au début de la vie et au cours du développement. Certains pensent qu’elle joue un rôle dans le développement de l’endométriose, des tumeurs malignes, des lésions cérébrales, des AVC, des lésions aiguës de la moelle épinière et peut-être de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, ALS, MND et la maladie d’Alzheimer.
Les médicaments chimiothérapeutiques et les thérapies métronomiques sont utilisés pour traiter diverses maladies, notamment le cancer du rein, l’adénocarcinome pancréatique, le cancer du foie, le carcinome pulmonaire et le cancer de la prostate. Plusieurs médicaments ont entraîné des effets indésirables importants ainsi que des effets sur les cellules voisines, tout en n’étant que partiellement efficaces en raison de problèmes d’administration, de pénétration et de sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales. La résistance des cellules tumorales aux médicaments limite principalement l’efficacité de ces traitements. Les données issues d’études animales et humaines sur les traitements fondés sur l’angiogenèse suggèrent qu’ils pourraient avoir des applications futures dans les soins de santé. Comme il ne cible pas directement les cellules cancéreuses mais plutôt la formation des vaisseaux sanguins, le traitement antiangiogénique constitue une méthode innovante pour éliminer les cellules tumorales. Il n’a pas été démontré que les médicaments antiangiogéniques provoquent une chute des cheveux, des effets indésirables gastro-intestinaux entraînant IBD, MCTD, ou une inhibition de la moelle osseuse. Les études cliniques devraient tenir compte du fait que la stratégie visant à limiter la formation des vaisseaux sanguins peut prendre de nombreux mois à un an et peut nécessiter l’administration de médicaments à des doses plus faibles et pendant des périodes continues plus longues que les agents cytotoxiques traditionnels.[5] Jusqu’à présent, la résistance aux inhibiteurs de l’angiogenèse n’a pas constitué une préoccupation majeure. En outre, l’association d’un traitement antiangiogénique aux soins standards peut produire de meilleurs résultats que l’une ou l’autre approche utilisée seule. La thérapie fondée sur l’angiogenèse semble prometteuse en tant qu’option thérapeutique unique, sélective, sûre et rationnelle pour l’avenir de la médecine.
Références cliniques publiées
[1] ^Fang S, Salven P. Cellules souches dans l’angiogenèse tumorale. J Mol Cell Cardiol. 2011 févr.;50(2):290-5. doi: 10.1016/j.yjmcc.2010.10.024. Publication électronique 2010 nov. 1. PMID: 21047516.
[2] ^ Melero-Martin JM, Dudley AC. Revue concise : cellules souches vasculaires et angiogenèse tumorale. Stem Cells. 2011 févr.;29(2):163-8. doi : 10.1002/stem.583. PMID : 21732475; PMCID : PMC3083523.
[3] ^ Tang YP, Liu Y, Fan YJ, Zhao YY, Feng JQ, Liu Y. Développement d’un nouveau modèle animal d’infarctus du myocarde : A un impératif de recherche. Animal Model Exp Med. 2018 avr. 19;1(1):36-39. doi: 10.1002/ame2.12010. PMID: 30891545; PMCID: PMC6357429.
[4] ^De Falco S. Thérapie antiangiogénique : mise à jour après la première décennie. Korean J Intern Med. 2014 janv.;29(1):1-11. doi: 10.3904/kjim.2014.29.1.1. Publication électronique 2014 janv. 2. PMID: 24574826; PMCID: PMC3932378.
[5] ^Nensat C, Songjang W, Tohtong R, Suthiphongchai T, Phimsen S, Rattanasinganchan P, Metheenukul P, Kumphune S, Jiraviriyakul A. Porcine placenta extract improves high-glucose-induced angiogenesis impairment. BMC Complement Med Ther. 2021 Feb 18;21(1):66. doi: 10.1186/s12906-021-03243-z. PMID: 33602182; PMCID: PMC7893890.
