La plupart des traitements traditionnels actuels sont conçus selon une approche universelle destinée à couvrir le patient « moyen ». Mais grâce aux progrès de la biotechnologie et de l’intelligence artificielle (AI), les chercheurs en médecine disposent désormais de vastes quantités de données personnalisées et peuvent analyser des situations individuelles à partir de nos profils génétiques, de nos antécédents médicaux familiaux et d’autres affections médicales pertinentes afin de mieux comprendre quels types de thérapies fonctionnent le mieux pour chaque segment de la population humaine.
Cette approche extrêmement ciblée des soins de santé est majeure, et des milliards sont investis pour financer des biologistes, des généticiens, des informaticiens et des experts en AI (intelligence artificielle) afin de prédire plus précisément comment des mutations génétiques spécifiques dans le monde répondront à ces traitements personnalisés. Nous construisons progressivement une carte des variations génétiques humaines, offrant aux médecins en médecine régénérative de meilleurs outils pour élaborer des traitements médicaux et obtenir de meilleurs taux de réponse avec moins de risques. Le Regeneration Center propose des programmes de médecine fonctionnelle utilisant la génomique pour personnaliser les recommandations nutritionnelles et de bien-être en fonction des profils DNA uniques de chaque patient. De nombreuses nouvelles thérapies géniques actuellement à l’essai ne cherchent pas à corriger directement les défauts génétiques, mais visent plutôt à introduire une nouvelle copie de gènes modifiés dans l’espoir de corriger les problèmes sous-jacents.[1]
Un exemple est la récente guérison de la bêta-thalassémie en Thailand à l’aide de gènes de globine modifiés. Les β-hémoglobinopathies telles que la β-thalassémie et la drépanocytose comptent parmi les maladies monogéniques les plus répandues dans le monde et sont particulièrement fréquentes en Thailand, où près de 3,500 bébés naissent chaque année avec une bêta-thalassémie. Cette maladie nécessite des transfusions sanguines mensuelles pendant toute la vie du patient. Même avec les options thérapeutiques antérieures, les complications sont fréquentes et l’espérance de vie des patients est relativement courte. Grâce à la coopération entre l’Institute of Personalized Genomics and Gene Therapy de l’Université Mahidol à Thailand et la Harvard Medical School, l’équipe a récemment annoncé une méthode révolutionnaire permettant de guérir la thalassémie par thérapie génique autologue.[2] Bien que le traitement soit encore actuellement en phase d’essais cliniques, les résultats du premier groupe de patients sont publiés dans The New England Journal of Medicine.
Autres domaines expérimentant les thérapies géniques :
Maladies auto-immunes – La compréhension des bases moléculaires des maladies auto-immunes a contribué à la création de nouvelles thérapies géniques modifiées pour traiter des patients qui ne disposaient auparavant d’
aucune option. Les principaux bénéfices de la thérapie génique dans le traitement des maladies auto-immunes consistent à aider à rétablir « l’homéostasie immunitaire » en limitant les effets inflammatoires des cellules T. La thérapie par cellules T modifiées aide à mieux réguler les cytokines pro-inflammatoires et l’infiltration des lymphocytes dans les zones affectées de l’organisme.[3] Plus de 12 essais cliniques sont actuellement menés dans le monde afin de traiter des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile idiopathique, le diabète insulinodépendant de type 1, la sclérose en plaques, le lupus systémique, l’encéphalomyélite auto-immune [4] et d’autres maladies rares comme la myosite à inclusions, une affection récemment diagnostiquée chez le musicien Peter Frampton.
Anti-âge – Le vieillissement est une maladie. La thérapie génique pourrait en être le remède. Les traitements anti-âge actuels n’offrent que des bénéfices modestes aux hommes et aux femmes confrontés au processus de vieillissement. Les recherches menées jusqu’à présent ont montré que les modifications du mode de vie ont un impact minimal sur le traitement des maladies liées à l’âge et il semble que les biotechnologies et les thérapies géniques puissent constituer la meilleure solution. Dans le processus de vieillissement ou de division cellulaire soutenue, les télomères agissent comme des tampons naturels contre l’usure, mais finissent par devenir trop courts et ne peuvent plus protéger les chromosomes. Lorsqu’ils deviennent trop courts, cela entraîne un dysfonctionnement des cellules lors de la mort cellulaire programmée, ce qui conduit à ce que nous appelons le « vieillissement ». Certains chercheurs mènent des essais cliniques sur une thérapie génique révolutionnaire à base de télomérase, qui s’est révélée suffisamment puissante pour ralentir les pathologies liées à l’âge, ce qui contribue à prolonger la longévité. Il a été démontré que des télomères plus courts sont directement associés à un risque accru de maladies cardiovasculaires et de nombreux types de cancers, notamment le cancer de la prostate.
Troubles cérébraux héréditaires – Des entreprises de biotechnologie et des chercheurs ont commencé à proposer de nouveaux traitements et des thérapies géniques personnalisées utilisant CRISPR pour de nombreux troubles génétiques rares, qui peuvent être adaptées au traitement d’autres maladies héréditaires telles que la maladie de Huntington et les leucodystrophies affectant la substance blanche du cerveau. Ce nouveau traitement innovant consiste à stimuler naturellement puis prélever des cellules souches spécifiques dans le sang périphérique des patients, puis à modifier le DNA dans les cellules souches à l’aide de la technologie CRISPR-Cas 9, avant de réadministrer les cellules modifiées au patient afin d’obtenir une véritable guérison.[5]
Cancer – Les thérapies géniques anticancéreuses et les T-traitements cellulaires ont été approuvés pour la première fois par la US FDA aussi récemment qu’en 2017 pour traiter les patients pédiatriques et adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (ALL). Les immunothérapies anticancéreuses constituent une nouvelle frontière de l’innovation médicale et de la biotechnologie. Les traitements utilisent les propres cellules du patient, puis les reprogramment afin qu’elles attaquent les cellules cancéreuses dans l’organisme du patient. Des essais cliniques récents ont été très concluants, avec des taux de rémission proches de 85 pour cent grâce à un traitement combiné avec des cellules NK pour de nombreux types de cancers, notamment ceux du poumon, de la prostate et les tumeurs pancréatiques. D’autres types de maladies ciblées comprennent le carcinome épidermoïde du cou, le cancer de l’ovaire, le cancer du sein, le cancer du foie, le cancer de la vessie et le cancer du cerveau.[6]
Parmi les autres nouvelles thérapies géniques actuellement à l’essai figurent les vaccins anticancéreux. Ces vaccins nécessitent de prélever des cellules tumorales directement chez le patient et de les modifier avec un codage génétique spécifique qui les rend beaucoup plus visibles pour les mécanismes de défense du système immunitaire. Les cellules modifiées sont ensuite réintroduites chez le patient avec des facteurs de croissance stimulant l’immunité. Après la perfusion, le système immunitaire du patient reconnaît immédiatement les cellules modifiées et lance une attaque complète contre les cellules cancéreuses nouvellement perfusées ainsi que contre toute autre cellule similaire de l’organisme qui avait auparavant été ignorée par le système immunitaire.
Perte de vision et cécité – Jusqu’à récemment, les causes génétiques de la cécité étaient incurables. Le principe de la thérapie génique pour les maladies liées à la vision vise à les traiter au niveau DNA en utilisant des injections de cellules rétiniennes modifiées, avec un virus comme vecteur. La méthode de transport viral permet au gène manquant de corriger la cause profonde de la maladie, produisant des effets bénéfiques à long terme sur les cellules du nerf optique afin d’inverser la cécité. Les autorités réglementaires européennes ont récemment approuvé une nouvelle thérapie génique visant à restaurer la vision chez des patients présentant une mutation génétique spécifique de RPE65 qui entraîne la mort progressive des cellules rétiniennes et une perte lente de la vision. Actuellement, dans l’essai clinique de phase III, la thérapie génique Luxturna utiliserait une perfusion unique pour améliorer la vision en seulement un mois après le traitement.[7]
Maladies pulmonaires et asthme héréditaire – De nouvelles thérapies géniques pulmonaires cherchent à traiter des maladies pulmonaires idiopathiques causées à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux.[8] L’un de ces traitements utilise des cellules modifiées pour « désactiver » la réponse du système immunitaire de l’organisme qui entraîne des réactions allergiques liées à l’asthme ou même des allergies alimentaires. Le défi actuel du traitement des affections dues aux allergies ou à l’asthme réside dans le fait que les cellules T- développent rapidement une « mémoire », ce qui les rend résistantes aux méthodes de traitement traditionnelles. En modifiant les cellules immunitaires T-, les médecins pourront effacer la mémoire de ces cellules, permettant au système immunitaire de tolérer les protéines responsables des réactions immunitaires indésirables. Parmi les autres thérapies géniques en essais cliniques pour les maladies pulmonaires figurent :
- Mucoviscidose [9]
- Cancer du poumon [10]
- Lésions pulmonaires aiguës telles que COPD, emphysème et IPF [11]
La thérapie génique pour les poumons utilise des acides nucléiques tels que DNA ou RNA comme vecteur d’administration dans l’organisme afin de favoriser l’expression souhaitée de protéines. Les thérapies géniques sont mises en œuvre par ajout de gène (remplacement génique), réparation génique ou reprogrammation génique. Actuellement, les traitements les plus courants utilisent l’ajout de gène comme principale méthode de traitement des mutations génétiques héréditaires.
Lésions de la moelle épinière – Recoudre les moelles épinières endommagées ? Une nouvelle thérapie génique expérimentale est testée chez des souris paralysées afin de les aider à marcher et à saisir de nouveau des objets. Lorsque la moelle épinière est endommagée, les patients perdent une partie ou la totalité de leur capacité à contrôler certaines parties du corps et leurs membres. Chez la plupart des patients atteints d’une lésion de la moelle épinière, des patients présentant des fractures par éclatement, des fractures vertébrales par compression et des affections neurologiques, la formation de tissu cicatriciel empêche les cellules neurales et nerveuses de communiquer avec le cerveau, entre elles et avec les muscles qu’elles contrôlent. A nouvelle thérapie génique spinale vise à dégrader le tissu cicatriciel, permettant ainsi la neurogenèse au niveau du site et redonnant aux patients le contrôle de leurs membres auparavant paralysés. Pour la plupart des patients traités pour des lésions de la moelle épinière, retrouver l’usage des mains est généralement la priorité absolue. En cas de succès, la nouvelle thérapie génique permettrait de telles améliorations en seulement quelques semaines, permettant aux patients atteints de lésions médullaires de se laver à nouveau, de s’habiller de manière autonome et de manger sans assistance, ce qui entraînerait une amélioration significative de la qualité de vie globale.[12]
Maladie de Parkinson – Après quelques mois, les patients atteints de la maladie de Parkinson sont généralement très déçus par les résultats de la L-Dopa (lévodopa). Avec le temps, les médicaments deviennent beaucoup
deviennent moins efficaces ou nécessitent des doses extrêmement élevées entraînant un état de paralysie presque complète. La raison pour laquelle ces médicaments cessent d’être efficaces avec le temps est que le cerveau humain commence également à perdre l’enzyme AADC (décarboxylase des L-acides aminés aromatiques), essentielle à la conversion de la L-Dopa en dopamine. Contrairement aux études conventionnelles, la thérapie génique pour la maladie de Parkinson utilise un virus modifié appelé vecteur viral adéno-associé (AAV) pour transporter le gène nécessaire à la production de l’enzyme AADC dans le cerveau. Les particules virales génétiquement modifiées, puis les cellules de remplacement, sont ensuite réintroduites dans le cerveau et le système nerveux à l’aide d’une technologie radiographique guidée. Les examens MRI réalisés après le traitement montrent la formation de nouvelles connexions entre les régions prémotrices corticales, les noyaux gris centraux et les régions motrices.[13]
Sclérose en plaques – La sclérose en plaques débute comme une maladie inflammatoire qui, en l’absence de traitement, évolue vers une maladie neurodégénérative. La thérapie génique pour MS et l’ataxie permet l’utilisation de cellules allogéniques modifiées qui contribuent à induire des populations plus importantes de cellules régulatrices, telles que les marqueurs CD4, CD25 et FOXP3, responsables de la suppression de l’inflammation. Les résultats de cette nouvelle thérapie pour MS sont prometteurs et ont déjà montré une capacité à arrêter durablement et à inverser MS.
Suivi des évolutions des cancers à l’échelle mondiale
Une autre avancée en épigénomique, en génétique et en biotechnologie est l’étude des cancers et de la manière dont ils mutent après les traitements traditionnels. Comprendre qui ou quoi active nos
activer et désactiver des gènes peut nous aider à comprendre comment les tumeurs mutent. Ces connaissances sont essentielles pour les médecins afin qu’ils puissent élaborer de nouveaux protocoles d’immunothérapie résistants aux mutations, nous permettant de cibler les cellules tumorales comme des affections chroniques ordinaires et gérables.[14]
Chaque cellule du corps humain possède le même code génétique ; pourtant, les cellules du cerveau, du cœur, de la peau et des os fonctionnent très différemment selon la signalisation chimique qui peut activer ou réduire au silence l’expression des gènes. Cette réponse entre inné et acquis est unique et difficile à prévoir d’un patient à l’autre. Les perturbations de ce mécanisme de signalisation sont connues pour provoquer la plupart des grandes maladies, notamment le diabète, les cancers du poumon ou des affections neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer et MND. Pour en savoir plus, consultez le glossaire des cellules souches.
Comprendre ces circonstances particulières au niveau moléculaire permet aux médecins d’identifier les options optimales pour chaque affection à laquelle le patient pourrait être confronté et d’anticiper sa réponse potentielle à un traitement particulier avant même le début de la procédure.
Les débuts de la médecine de précision
Le défi des thérapies géniques et des thérapies par exosomes consiste à trouver des moyens d’administrer un traitement très complexe et vital à un coût abordable, en particulier dans les régions du monde où l’accès aux soins de santé est déjà limité. Bien que les greffes de cellules souches issues du sang de cordon et de la moelle existent dans le monde entier, la capacité à séquencer les gènes de manière efficace n’est pas largement disponible.
Il existe un argument humanitaire solide en faveur du financement et de la mise en place d’un plus grand nombre d’essais de thérapie génique dans le monde. La bêta-thalassémie et la drépanocytose sont très coûteuses à traiter sur le long terme tout au long de la vie d’un patient, et les thérapies géniques modifiées offrent aux médecins la possibilité de guérir au moyen d’une prescription à dose unique de cellules modifiées. Ces maladies génétiques entraînent un handicap à vie et provoquent souvent un décès prématuré. La science et les chercheurs en médecine ont une fois de plus trouvé des solutions à des affections autrefois impossibles à traiter et continueront à le faire si nous faisons des soins de santé une priorité.
Références cliniques publiées
[1] ^ Cappa, Ryan, Liana Theroux, and J Nicholas Brenton. 2017. Sclérose en plaques pédiatrique : gènes, environnement et approche thérapeutique globale. Pediatric neurology (juillet 13). doi:S0887-8994(17)30297-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28843454
[2] ^ Cha, Charles W, et Scott D Boden. 2003. Applications de la thérapie génique à la fusion vertébrale. Spine, no. 15 Suppl ( 1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12897478
[3] ^ Chen, Y, V K Kuchroo, J Inobe, D A Hafler, et H L Weiner. 1994. Clones de lymphocytes T régulateurs induits par tolérance orale : suppression de l’encéphalomyélite auto-immune. Science (New York, N.Y.), no. 5176 ( 26). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7520605
[4] ^ Choong, Chi-Jing, Kousuke Baba, and Hideki Mochizuki. 2015. Thérapie génique pour les troubles neurologiques. Expert opinion on biological therapy, no. 2 (décembre 5). doi:10.1517/14712598.2016.1114096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 26642082
[5] ^ Choong, Chi-Jing, et Hideki Mochizuki. 2016. Thérapie génique ciblant la voie mitochondriale dans la maladie de Parkinson. Journal of neural transmission (Vienna, Austria : 1996), no. 2 (septembre 16). doi:10.1007/s00702-016-1616-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27638713
[6] ^ Cmielewski, Patricia, Nigel Farrow, Sharnna Devereux, David Parsons et Martin Donnelley. 2017. Thérapie génique de la mucoviscidose : des techniques d’administration améliorées et un conditionnement à la lysophosphatidylcholine renforcent le transfert génique lentiviral dans les voies respiratoires pulmonaires de souris. Experimental lung research, no. 9-10 (décembre 13). doi:10.1080/01902148.2017.1395931. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29236544.
[7] ^ Dalkara, Deniz, Olivier Goureau, Katia Marazova, and José-Alain Sahel. 2016. Let There Be Light: Gene and Cell Therapy for Blindness. Human gene therapy, no. 2. doi:10.1089/hum.2015.147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 26751519.
[8] ^ Husain, S R, J Han, P Au, K Shannon, and R K Puri. 2015. Gene therapy for cancer: regulatory considerations for approval. Cancer gene therapy, no. 12 (November 20). doi:10.1038/cgt.2015.58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584531.
[9] ^ Kim, Namho, Gregg A Duncan, Justin Hanes, et Jung Soo Suk. 2016. Obstacles à la thérapie génique inhalée des maladies pulmonaires obstructives : revue A. Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society (mai 16). doi:S0168-3659(16)30310-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 27196742.
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[11] ^ Lara-Guerra, Humberto, et Jack A Roth. 2016. Thérapie génique du cancer du poumon. Critical reviews in oncogenesis, no. 1-2. doi:10.1615/CritRevOncog.2016016084. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27481008.
[12] ^ Macer, D R, S Akiyama, A T Alora, Y Asada, J Azariah, H Azariah, M V Boost, P Chatwachirawong, Y Kato, et V Kaushik. 1995. Perceptions internationales et acceptation de la thérapie génique. Human gene therapy, no. 6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7548279.
[13] ^ Stabler, Collin T, et Edward E Morrisey. 2016. Voies du développement dans la régénération pulmonaire. Cell and tissue research, no. 3 (décembre 13). doi:10.1007/s00441-016-2537-0. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27957616
[14] ^ Wirth, Thomas, Nigel Parker et Seppo Ylä-Herttuala. 2013. Histoire de la thérapie génique. Gene, no. 2 (avril 23). doi:10.1016/j.gene.2013.03.137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23618815
