عملية تكوّن الأوعية الدموية وفوائدها العلاجية

يحدث التوسع الوعائي، المعروف أيضًا بتكوّن الأوعية الدموية، عندما تتشكل أوعية دموية جديدة داخل الجهاز الوعائي الموجود مسبقًا في الجسم. تبدأ هذه العملية في الرحم وتستمر طوال الحياة، في حالتي الصحة والمرض. إن A شعيرة دموية تتولد بعملية تكوّن الأوعية لا تبعد أبدًا أكثر من بضع مئات من الميكرومترات عن أي نسيج نشط أيضيًا في الجسم. تعتمد جميع الأنسجة على الشعيرات الدموية لتسهيل التبادل الانتشاري للمغذيات والمستقلبات. يستجيب تكوّن الأوعية الدموية، وبالتبعية الأوردة، بصورة تتناسب مع التغيرات في النشاط الأيضي. وتؤدي مشاركة الأكسجين في نظام التحكم هذا دورًا حاسمًا. يدرك المرضى المصابون بـ COPD وIPF أن بقاء الشبكات الوعائية والتغيرات البنيوية في جدران الأوعية يعتمدان على المتغيرات الديناميكية الدموية.^[1]

لمحة موجزة عن تكوّن الأوعية الدموية

خلال الأعوام 40 الماضية، أولى الباحثون اهتمامًا وثيقًا لاحتمال أن يعود تنظيم تكوّن الأوعية الدموية بفوائد علاجية. وقد يكون تحفيز تكوّن الأوعية مفيدًا في مرض القلب الإقفاري ومرض الشرايين المحيطية والتئام الجروح. ويُعد تكوّن الأوعية عملية أساسية لنمو أوعية دموية جديدة، كما يمكن لمنع نموها أو إبطائه أن يفيد في اضطرابات مختلفة. تتمدد الشعيرات الدموية وتنقبض استجابةً لاحتياجات الأنسجة السليمة. وتُعد العضلات الهيكلية والقلب من الأعضاء التي تستفيد بدرجة كبيرة من تحفيز تكوّن الأوعية عبر النشاط البدني، بينما يؤدي الخمول إلى تراجع الشعيرات الدموية. تتمدد شعيرات النسيج الدهني مع زيادة الوزن وتنقبض مع نقصانه. وتشمل عملية تكوّن الأوعية عناصر متعددة في الجسم تعمل بصورة مستمرة ودائمة.^[2]

فيديو سريريVideo: The Angiogenesis Process and Its Therapeutic Benefits

الأنماط الفرعية لتكوّن الأوعية الدموية

يمكن أن يحدث تكوّن الأوعية الدموية داخل الرحم وفي مراحل لاحقة من الحياة، وقد يتخذ شكلين: التبرعم والانشطار الداخلي. وعلى الرغم من اكتشاف عملية تكوّن الأوعية بالتبرعم لأول مرة منذ أكثر من 210 عامًا، فإن بوري اكتشف عملية تكوّن الأوعية بالانشطار الداخلي لأول مرة قبل نحو 30 عامًا. وكما يوحي الاسم، تُعد براعم الخلايا البطانية السمة المميزة لتكوّن الأوعية بالتبرعم، وهي تنمو عادةً في اتجاه محفز لتكوّن الأوعية مثل VEGF-A. ولذلك، ربما نمت مناطق الأنسجة الخالية من الأوعية الدموية بفضل تكوّن الأوعية بالتبرعم. أما في تكوّن الأوعية بالانشطار الداخلي، فتدخل أجزاء من النسيج الخلالي إلى الشرايين الموجودة مسبقًا لتكوين أعمدة نسيجية متنامية عابرة للأوعية، وهكذا تتشكل أوعية دموية جديدة. ويُعتقد على نطاق واسع أن كلا شكلي تكوّن الأوعية يحدثان في جميع الأنسجة والأعضاء.^[3]

دور تكوّن الأوعية الدموية في علاجات الخلايا الجذعية

غالبًا ما تتسم أمراض مثل قصور القلب إما بقصور التوعية الدموية أو بوجود أوعية دموية شاذة، مما يشير إلى أن تولد الأوعية قد يكون هدفًا للمكافحة.
وقد يستفيد علاج هذه الاضطرابات من إعطاء أدوية تستطيع منع نمو أوعية دموية جديدة أو تحفيزه. ويمكن للأوعية الدموية الموجودة في مواضع لا ينبغي أن توجد فيها أن تغير الخصائص الميكانيكية للأنسجة، مما يجعلها أكثر عرضة للتلف. وقد تتعطل عمليات الإصلاح أو وظائف الأنسجة الأخرى النشطة أيضيًا إذا افتقرت إلى إمداد دموي كافٍ، مما يؤدي إلى ظهور أعراض شائعة مثل ضبابية الدماغ. ومن الحالات الأخرى التي يمكن علاجها بفعالية أكبر عبر زيادة تدفق الدم إلى المنطقة المصابة مرض القلب الإقفاري والنوبات القلبية، إذ يزود ذلك النسيج المتضرر بمغذيات جديدة ويعزز الشفاء. ويُعد التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في السن أحد الأمراض التي قد تنشأ من نمو غير طبيعي للأوعية الدموية يعطل الوظائف الفسيولوجية الطبيعية.

تشكّل العلاجات المضادة لتكوّن الأوعية، التي انطلقت منها أبحاث تكوّن الأوعية أولًا، والعلاجات المحفّزة لتكوّن الأوعية المجالين الرئيسيين للتطبيق السريري لمبدأ تكوّن الأوعية اليوم. ويجري بحث الأدوية المحفّزة لتكوّن الأوعية باعتبارها بدائل لعلاج اضطرابات القلب والأوعية الدموية المسببة لفشل القلب، وهو أحد أبرز أسباب الوفاة في العالم. وفي المقابل، تكافح العلاجات المضادة لتكوّن الأوعية السرطان والأورام الخبيثة التي تحتاج إلى فائض من الأكسجين والعناصر الغذائية كي تنمو. وكانت تجربة سريرية A تستخدم عامل نمو الأرومة الليفية 1 (FGF-1) لعلاج IPF، ومرض الشريان التاجي، وCOPD من أوائل استخدامات العلاجات المحفّزة لتكوّن الأوعية.
^[4]

يُعد العلاج الجيني، الذي يضخّم الجينات محل الاهتمام أو يثبطها؛ والعلاج باستبدال البروتين، الذي يتحكم أساسًا في عوامل النمو المحفزة لتكوّن الأوعية مثل FGF-1 أو عامل نمو بطانة الأوعية الدموية، VEGF؛ والعلاجات القائمة على الخلايا، التي تتضمن زرع أنواع محددة من الخلايا، الفئات الرئيسية الثلاث للوسائل المحفزة لتكوّن الأوعية وفقًا لآلية عملها.

فيما يتعلق بـ العلاج الجيني، لا تزال هناك مسائل جوهرية ينبغي معالجتها. فالتعقيد الجيني لتكوّن الأوعية الدموية واستخدام النواقل الفيروسية لإيصال الجينات العلاجية يفرضان تحديات كبيرة. وتشمل المشكلات الأخرى ضمان الاندماج الفعال للجينات المعزولة في جينوم الخلايا المستهدفة، وتقليل مخاطر حدوث استجابة مناعية غير مرغوب فيها، والسمّية، والاستمناع، والاستجابات الالتهابية، والتسرطن. وقد لا يكون حقن جين واحد مفيدًا بصورة خاصة في أمراض مثل السكتات الدماغية، وإصابة الحبل الشوكي، وداء السكري، وألزهايمر، إذ يُرجح أن ينجم كل من هذه الحالات عن الأثر التراكمي لطفرات في جينات عديدة.

في المقابل، يستخدم العلاج بالبروتينات المحفزة لتكوّن الأوعية بروتينات محددة بوضوح ودقيقة البنية، جرى تحديد جرعاتها المناسبة لحالات مرضية بعينها، كما أن آثارها البيولوجية راسخة. غير أن العلاج بالبروتينات يواجه تحديات مرتبطة بطريقة توزيعها. فقد لا تكون البروتينات بالفعالية نفسها عند إعطائها فمويًا أو وريديًا أو داخل الشرايين أو في العضل، لأنها قد تُهضم أو تُزال قبل وصولها إلى المنطقة المستهدفة. ولا تزال هناك أسئلة عديدة بلا إجابة حول أفضل أنواع الخلايا والجرعات المستخدمة في العلاجات الخلوية المحفزة لتكوّن الأوعية باستخدام خلايا خيفية، وهي علاجات لا تزال في مراحل البحث المبكرة.

تكوّن الأوعية الدموية في الأورام

يتوقف نمو A الورم من دون تكوّن الأوعية الدموية. وعادةً ما يكون العجز عن الانقسام هو ما يميز الخلايا السرطانية عن الخلايا الطبيعية. ويتكون الورم الخبيث من خلايا سرطانية سريعة التكاثر تراكمت فيها الطفرات بمرور الوقت. ولا يمكن للأورام أن تتجاوز حجمًا معينًا إلا إذا حصلت باستمرار على الأكسجين والعناصر الغذائية من إمداد دموي مخصص لذلك.

تعزز عوامل النمو (مثل VEGF) والمواد الأخرى التي تفرزها الأورام نمو أوعية دموية جديدة. ويعتقد بعض الباحثين أن هرمونات نمو الورم، مثل bFGF وVEGF، تسبب تكوّن الشعيرات الدموية داخل الورم، مما يمد السرطان بالمغذيات. لكن الأوعية الدموية الورمية تكون متضخمة وغير متناظرة. ويرى بعض الأطباء أن تكوّن الأوعية ليس سوى نظام للتخلص من الفضلات الناتجة عن الانقسام السريع للخلايا السرطانية. وبغض النظر عن ذلك، يُعد تكوّن الأوعية مرحلة حاسمة في تطور الورم من تجمع صغير حميد من الخلايا، بحجم الكرة المعدنية تقريبًا في طرف قلم حبر جاف، إلى ورم ضخم. كما أنه ضروري لانتقال السرطان أو انتشاره إلى أجزاء أخرى من الجسم. ويمكن لخلايا سرطانية منفردة الانتقال عبر مجرى الدم من ورم صلب قائم إلى موضع جديد، حيث تنغرس وتبدأ ورمًا جديدًا. ونعلم الآن أن الأوعية الدموية في ورم صلب معين قد تكون أوعية فسيفسائية مكوّنة من خلايا بطانية وخلايا ورمية. وتسمح هذه الفسيفسائية بطرح أعداد كبيرة من الخلايا الورمية في الجهاز الوعائي، مما قد يسهم في ظهور خلايا ورمية دورانية في الدم المحيطي لدى مرضى الأورام الخبيثة. علاوة على ذلك، تحتاج هذه النقائل إلى تغذية جيدة وأكسجين ووسيلة للتخلص من الفضلات كي تنمو وتنتشر.

ساد الاعتقاد طويلًا بأن الخلايا البطانية أكثر استقرارًا وراثيًا من الخلايا السرطانية. وبالمقارنة مع العلاج الكيميائي الذي يركز على الخلايا السرطانية، يتمتع العلاج المضاد لتكوّن الأوعية والموجّه إلى الخلايا البطانية بميزة ناجمة عن استقرارها الوراثي، الذي يمنعها من التحور السريع واكتساب مقاومة للأدوية. وقد دفع ذلك كثيرين إلى الاعتقاد بأن الخلايا البطانية قد تكون هدفًا علاجيًا ممتازًا.

علاج أمراض القلب والأوعية الدموية عن طريق تولّد الأوعية

نظرًا إلى إمكاناته بوصفه هدفًا علاجيًا، يبعث تكوّن الأوعية الدموية الأمل في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية. ويتمثل رد فعل الجسم الطبيعي تجاه انخفاض تدفق الدم إلى الأعضاء الأساسية في تكوّن أوعية دموية جديدة، أي تكوين أوعية جانبية جديدة لمواجهة الصدمة الإقفارية. وقد خضعت علاجات عديدة قائمة على البروتينات والجينات والخلايا لدراسات مكثفة في نماذج الفشل الكبدي ومرض الشرايين المحيطية قبل إدخالها في التجارب السريرية. وأسفرت التجارب المبكرة على الحيوانات عن نتائج واعدة، مما عزز الآمال في أن تساعد هذه الطريقة الطبية الجديدة قريبًا ملايين الأشخاص في الغرب ممن يعانون حالات مماثلة. ومع ذلك، ورغم عقد من الاختبارات السريرية، أخفقت العلاجات القائمة على الجينات والبروتينات والمصممة لتحفيز تكوّن الأوعية الدموية في الأنسجة والأعضاء ضعيفة التروية إخفاقًا شديدًا، رغم إدراج هذه النتائج قبل السريرية التي أظهرت إمكانات كبيرة لترجمة علاجات تكوّن الأوعية إلى مجموعات محدودة من المرضى. وكان الهدف الأساسي وضع بروتوكول موحد يستخدم العلاجات المحفزة لتكوّن الأوعية.

تشير هذه الانتكاسات إلى أن هذه الأهداف الجزيئية قد لا تكون مناسبة لتحفيز تكوّن أوعية دموية جديدة، أو أنها تحتاج إلى صياغة وإعطاء دقيقين كي تكون فعالة، أو أن طريقة عرضها ضمن السياق الأوسع للبيئة الخلوية الدقيقة قد تكون حاسمة. وقد يلزم أن تحاكي خصائص تركيز هذه البروتينات وتوزيعها المكاني وتوقيتها، إلى جانب احتمال تقديمها بالتزامن أو بالتتابع مع مكونات أخرى ذات صلة، عمليات الإشارة الطبيعية.

ما تكوّن الأوعية الدموية العصبية؟

يشير مصطلح «التكوّن العصبي الوعائي» إلى التطور المتزامن لأعصاب وأوعية دموية جديدة. ويتيح هذا التوسع المنسق الاستخدام المعتاد لإشارات التوجيه ومستقبلات سطح الخلية عبر الجهازين العصبي والوعائي. وكان يُشار إلى هذه العملية سابقًا باسم التنميط العصبي الوعائي، لكن وُصفت للمرة الأولى بمصطلح التكوّن العصبي الوعائي في 2012. ويعمل تكوّن العصبونات وتكوّن الأوعية الدموية جنبًا إلى جنب خلال مراحل الحياة والنمو المبكرة. ويعتقد بعضهم أن لهذه العملية دورًا في نشوء الانتباذ البطاني الرحمي والأورام الخبيثة وإصابات الدماغ والسكتات الدماغية وإصابات الحبل الشوكي الحادة، وربما الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض باركنسون وALS وMND ومرض ألزهايمر.

تُستخدم أدوية العلاج الكيميائي والعلاجات المترونومية لعلاج أمراض متعددة، منها سرطان الكلى، والسرطان الغدي البنكرياسي، وسرطان الكبد، وسرطان الرئة، وسرطان البروستاتا. وقد نتجت عن عدة أدوية آثار جانبية كبيرة وتأثيرات في الخلايا المجاورة، ومع ذلك لم تكن فعالة إلا جزئيًا بسبب مشكلات الإعطاء والنفاذ والانتقائية تجاه الخلايا الورمية. وتحد مقاومة الخلايا الورمية للأدوية بصورة أساسية من فعالية هذه الأدوية. وتشير الأدلة المستمدة من الدراسات الحيوانية والبشرية للعلاجات القائمة على تكوين الأوعية إلى احتمال وجود تطبيقات مستقبلية لها في الرعاية الصحية. ولأن العلاج المضاد لتكوّن الأوعية لا يستهدف الخلايا السرطانية مباشرةً، بل يستهدف تكوّن الأوعية الدموية، فإنه يُعد طريقة مبتكرة من أجل القضاء على الخلايا الورمية. ولم يثبت أن الأدوية المضادة لتكوّن الأوعية تسبب تساقط الشعر، أو آثارًا جانبية معدية معوية تؤدي إلى IBD، أو MCTD، أو تثبيط نخاع العظم. وينبغي أن تراعي الدراسات السريرية أن استراتيجية الحد من تكوّن الأوعية الدموية قد تستغرق عدة أشهر إلى عام، وقد تتطلب إعطاء الأدوية بجرعات أقل ولفترات متواصلة أطول من العوامل التقليدية السامة للخلايا.^[5] ولم تكن مقاومة مثبطات تكوّن الأوعية مصدر قلق كبير حتى الآن. علاوةً على ذلك، قد يؤدي الجمع بين العلاج المضاد لتكوّن الأوعية والرعاية القياسية إلى نتائج أفضل من استخدام أي من النهجين بمفرده. ويُظهر العلاج القائم على تكوّن الأوعية إمكانات واعدة بوصفه خيارًا علاجيًا فريدًا وانتقائيًا وآمنًا ومنطقيًا لمستقبل الطب.

المراجع السريرية المنشورة

[1] ^Fang S, Salven P. الخلايا الجذعية في تكوّن الأوعية الدموية الورمية. J Mol Cell Cardiol. 2011 فبراير؛50(2):290-5. doi: 10.1016/j.yjmcc.2010.10.024. نُشر إلكترونيًا 2010 نوفمبر 1. PMID: 21047516.

[2] ^ Melero-Martin JM، Dudley AC. مراجعة موجزة: الخلايا الجذعية الوعائية وتكوّن الأوعية الدموية في الأورام. الخلايا الجذعية. 2011 فبراير؛29(2):163-8. المعرّف الرقمي: 10.1002/stem.583. PMID: 21732475؛ PMCID: PMC3083523.

[3] ^ تانغ YP، ليو ي، فان YJ، تشاو YY، فنغ JQ، ليو ي. تطوير نموذج حيواني جديد لاحتشاء عضلة القلب: ضرورة بحثية A. النماذج الحيوانية والطب التجريبي. 2018 أبريل 19؛1(1):36-39. doi: 10.1002/ame2.12010. PMID: 30891545؛ PMCID: PMC6357429.

[4] ^دي فالكو إس. العلاج المضاد لتكوّن الأوعية: تحديث بعد العقد الأول. المجلة الكورية للطب الباطني. 2014 يناير؛29(1):1-11. معرّف الوثيقة الرقمي: 10.3904/kjim.2014.29.1.1. نُشر إلكترونيًا في 2014 يناير 2. PMID: 24574826؛ PMCID: PMC3932378.

[5] ^ نينسات سي، سونغجانغ دبليو، توهتونغ آر، سوثيفونغتشاي تي، فيمسن إس، راتاناسينغانتشان بي، ميثينوكول بي، كومفون إس، جيرافيريازول A. يحسّن مستخلص مشيمة الخنزير ضعف تكوّن الأوعية الناجم عن ارتفاع الغلوكوز. BMC مجلة العلاجات الطبية التكميلية. 2021 فبراير 18؛21(1):66. معرّف الوثيقة الرقمي: 10.1186/s12906-021-03243-z. PMID: 33602182؛ PMCID: PMC7893890.