Nous avons récemment constaté la puissance d’un vaccin révolutionnaire contre COVID-19 grâce à la technologie de l’ARNm, mais celle-ci présente un potentiel encore plus important pour démocratiser l’accès aux avancées médicales de pointe. L’RNA messager, ou « ARNm », est un RNA monocaténaire impliqué dans la synthèse des protéines. Bien que le plan de fabrication des protéines dans les cellules vivantes ait été découvert il y a six décennies, son potentiel pharmaceutique a longtemps été négligé. La prévention de la dégradation de l’ARNm ne semblait pas prometteuse ; il était trop instable, peu efficace et inflammatoire [1].
Quel est le rôle de l’ARNm ?
Chaque messager d’ARNm transporte des instructions permettant de fabriquer une protéine spécifique. Ces instructions agissent comme un plan de construction. L’ARNm transmet ensuite ces instructions afin que les cellules assemblent la protéine dans un processus appelé transcription. Les messagers d’ARNm transportent les informations nécessaires à la fabrication des protéines depuis DNA dans le noyau de la cellule jusqu’à l’intérieur aqueux de la cellule (cytoplasme), où nos machines productrices de protéines lisent les séquences d’ARNm et traduisent chaque codon d’ARNm à trois bases (triplets de nucléotides) en l’acide aminé correspondant au sein d’une chaîne protéique en croissance.
L’avenir de l’ARNm
Histoire de l’ARNm
Les chercheurs expérimentent déjà depuis plusieurs décennies des vaccins et des traitements à base d’ARNm. Les premiers traitements ont été réalisés sur des rongeurs au début des années 1990, pour plusieurs maladies, notamment le diabète et le cancer. A Pour la première fois dans l’histoire de la médecine, la création réussie des premiers vaccins à ARNm contre la Covid-19 en 2020 a été saluée comme un triomphe. Les avancées rapidement itératives ont été principalement alimentées par les contributions indépendantes de scientifiques et de chercheurs du monde entier. En raison de son adaptabilité, de sa capacité à activer le système immunitaire et de son profil de sécurité. Une fois que la séquence d’ARNm activée a rempli sa fonction biologique, la molécule serait entièrement dégradée, ne laissant aucune trace dans l’organisme [3].
La capacité de délivrer des molécules d’ARNm aux cellules immunitaires appropriées de l’organisme, ainsi que d’en accroître la stabilité et l’efficacité, fait partie des avancées maîtrisées par le monde médical. Cette 
avancée a permis de mettre au point de puissants vaccins à ARNm codant des acides aminés qui, administrés à l’humain à faible dose, déclenchent de fortes réponses immunitaires. En outre, les chercheurs peuvent mettre au point des procédures rapides et évolutives permettant de produire de nouveaux candidats vaccins destinés à un usage clinique en quelques semaines seulement.
Thérapie par ARNm
Au-delà du coronavirus, les lipides d’ARNm ont de nombreuses autres applications. Le paludisme, la dengue et la tuberculose comptent parmi les agents pathogènes les plus anciens et les plus meurtriers au monde, et les médecins apprennent à utiliser cette technologie pour les combattre plus efficacement. Chaque année, on recense plus de 9 millions de cas de tuberculose dans le monde.[2] Les besoins médicaux sont encore plus importants pour le paludisme, car certains rapports estiment à plus de 230 millions le nombre de cas de paludisme chaque année, la majorité des décès survenant chez les enfants de moins de cinq ans.
Technologie de l’ARNm : avantages et limites
Grâce aux nouvelles recherches, notre capacité à identifier des cibles vaccinales idéales est désormais renforcée par la convergence des innovations médicales, du séquençage de nouvelle génération à la modification des cellules souches à des fins thérapeutiques. Nous avons réalisé d’immenses progrès dans la compréhension des agents pathogènes responsables d’attaques bactériennes conduisant à la tuberculose, à la dengue et au paludisme, ainsi que dans la manière de les combattre. La modélisation des structures tridimensionnelles des protéines est désormais possible grâce à la révolution en cours dans les modèles informatiques de prédiction de la structure des protéines. Cela permet aux chercheurs d’identifier les parties de ces protéines qui constituent les meilleures cibles pour la création de vaccins[4].
Les vaccins à ARNm contiennent-ils des cellules humaines ?
La synthèse d’ARNm pur utilisée par Pfizer et Moderna n’utilise aucune cellule souche. Les vaccins d’AstraZeneca et de Johnson & Johnson utilisent un adénovirus comme véhicule pour délivrer les gènes de la protéine Spike aux cellules, et ces virus doivent se développer dans ces cellules. Après culture de l’adénovirus, celui-ci est prélevé des cellules puis purifié afin de ne contenir que le vecteur viral ; il ne contient aucune cellule humaine et n’augmente pas le risque d’accident vasculaire cérébral. La lignée cellulaire initiale d’AstraZeneca provenait bien de cellules rénales humaines. Cependant, celles-ci ont été obtenues il y a plus de 50 ans et la version actuelle ne contient aucune cellule humaine.
Reprogrammation génétique basée sur l’ARNm
La technologie de l’ARNm permet de tester rapidement des centaines de cibles vaccinales potentielles. En outre, nous pouvons combiner dans un seul vaccin différents ARNm, chacun codant un antigène distinct d’un agent pathogène. Pour la première fois dans l’histoire, il est possible de tester les anomalies génétiques et d’entraîner le système immunitaire humain à combattre de nombreux points faibles d’un agent pathogène à l’aide d’un vaccin à ARNm. Les premiers candidats vaccins à ARNm contre le paludisme et la tuberculose, combinant des cibles bien connues et nouvelles, devraient entrer en essais cliniques plus tard cette année. En cas de succès, cet effort pourrait modifier notre façon de prévenir ces maladies et, à terme, contribuer à les éradiquer.
Les traitements par épissage de l’ARNm sont également utilisés dans les traitements anticancéreux ciblés pour :
- Cancer du rein
- Cancer du poumon
- Cancer du foie
- Mésothéliome pleural
- Cancer du pancréas
- Cancer de la prostate
- Cancer colorectal
- Myélome multiple
Les avantages de l’utilisation de thérapies anticancéreuses à ARNm résident dans le fait qu’elles peuvent être adaptées précisément aux besoins individuels du patient en déclenchant une réponse souhaitée du système immunitaire du patient afin d’attaquer les cellules tumorales dans l’organisme sans les effets secondaires nocifs de la chimiothérapie traditionnelle.
Les autres traitements à base de vaccins à ARNm actuellement en cours de développement comprennent :
- VIH
- RSV (virus respiratoire syncytial)
- Virus Zika
- Virus d’Epstein-Barr
- Mucoviscidose
- Zona
- Thérapie de la maladie de Parkinson
- Grippe
Grâce aux progrès récents, la technologie de l'ARNm deviendra accessible à tous dans le monde entier et aura un impact direct sur la vie quotidienne des populations.
Références cliniques publiées
[1] ^Qin S, Tang X, Chen Y, Chen K, Fan N, Xiao W, Zheng Q, Li G, Teng Y, Wu M, Song X. Thérapeutiques à base d’ARNm : des outils puissants et polyvalents pour combattre les maladies. Signal Transduct Target Ther. 2022 mai 21;7(1):166. doi: 10.1038/s41392-022-01007-w. PMID: 35597779; PMCID: PMC9123296.
[2] ^Saita S, Maeakhian S, Silawan T. Variations temporelles et foyers spatiaux de dengue en Thailand : étude longitudinale avant et pendant la pandémie de maladie à coronavirus (COVID-19). Trop Med Infect Dis. 2022 août 8;7(8):171. doi: 10.3390/tropicalmed7080171. PMID: 36006263; PMCID: PMC9414305.
[3] ^Coppin L, Leclerc J, Vincent A, Porchet N, Pigny P. Cycle de vie de l’RNA messager dans les cellules cancéreuses : rôle émergent des protéines de liaison RNA- conventionnelles et non conventionnelles ? Int J Mol Sci. 2018 févr. 25;19(3):650. doi: 10.3390/ijms19030650. PMID: 29495341; PMCID: PMC5877511.
[4] ^Fan XY, Lowrie DB. Où sont les vaccins RNA contre TB ? Emerg Microbes Infect. 2021 déc.;10(1):1217-1218. doi: 10.1080/22221751.2021.1935328. PMID: 34036874; PMCID: PMC8216257.
