العلاج الجيني ومستقبل الطب الدقيق

تُصمم معظم العلاجات التقليدية اليوم وفق نهج واحد يناسب الجميع لتغطية احتياجات المريض «المتوسط». ولكن بفضل التطورات في التكنولوجيا الحيوية والذكاء الاصطناعي (AI)، أصبح لدى الباحثين الطبيين كميات هائلة من مجموعات البيانات الشخصية، ويمكنهم تحليل الحالات الفردية استنادًا إلى ملفاتنا الجينية وتاريخنا الطبي العائلي والحالات الطبية الأخرى ذات الصلة، لفهم أنواع العلاجات الأنسب لكل شريحة من السكان بصورة أفضل.

يُعد هذا النهج فائق الدقة في الرعاية الصحية تطورًا بالغ الأهمية، وتُستثمر مليارات لتمويل علماء الأحياء والوراثة والحاسوب وخبراء AI (الذكاء الاصطناعي) للتنبؤ بدقة أكبر بكيفية استجابة طفرات جينية محددة حول العالم لمثل هذه العلاجات المخصصة. ونحن نبني تدريجيًا خريطة للتباينات الجينية البشرية، تمنح أطباء الطب التجديدي أدوات أفضل لتصميم العلاجات الطبية وتحقيق معدلات استجابة أفضل بمخاطر أقل. ويقدم مركز التجديد برامج للطب الوظيفي تستخدم علم الجينوم لتخصيص توصيات التغذية والعافية استنادًا إلى السمات DNA الفريدة لكل مريض. ولا تسعى كثير من العلاجات الجينية الجديدة الجاري اختبارها حاليًا إلى تصحيح العيوب الجينية مباشرة، بل إلى إدخال نسخة جديدة من الجينات المعدلة أملًا في معالجة المشكلات الكامنة.^[1]

ومن الأمثلة على ذلك ما تحقق مؤخرًا من علاج لبيتا ثلاسيميا في Thailand باستخدام جينات غلوبين معدّلة. وتُعد اعتلالات الهيموغلوبين بيتا، مثل بيتا ثلاسيميا ومرض الخلايا المنجلية، من أكثر الاضطرابات أحادية الجين انتشارًا حول العالم، كما أنها شائعة جدًا في Thailand، حيث يولد قرابة 3,500 طفل سنويًا مصابًا ببيتا ثلاسيميا. ويتطلب هذا الاضطراب نقل الدم شهريًا طوال حياة المريض. وحتى مع خيارات العلاج السابقة، تتكرر المضاعفات ويكون متوسط العمر المتوقع للمريض قصيرًا نسبيًا. ومن خلال التعاون بين معهد علم الجينوم الشخصي والعلاج الجيني بجامعة ماهيدول في Thailand وكلية هارفارد للطب، أعلن الفريق مؤخرًا عن طريقة رائدة لعلاج الثلاسيميا بالعلاج الجيني الذاتي.[2] ورغم أن العلاج لا يزال حاليًا في مرحلة التجارب السريرية، فقد نُشرت نتائج المجموعة الأولى من المرضى في مجلة نيو إنغلاند الطبية.

مجالات أخرى تُجرى فيها تجارب على العلاجات الجينية:

أمراض المناعة الذاتية – ساعد فهم الأساس الجزيئي لحالات المناعة الذاتية على ابتكار علاجات جينية معدلة جديدة لعلاج المرضى المتأثرين الذين لم تكن لديهم سابقًا أي خيارات. وتتمثل الفوائد الرئيسية للعلاج الجيني في معالجة حالات المناعة الذاتية في المساعدة على استعادة «الاستتباب المناعي» من خلال إعاقة التأثيرات الالتهابية للخلايا التائية. ويساعد العلاج بالخلايا التائية المعدلة على تنظيم السيتوكينات المحفزة للالتهاب وارتشاح الخلايا اللمفاوية إلى المناطق المتأثرة من الجسم بصورة أفضل.[3] وتُجرى حاليًا أكثر من 12 تجربة سريرية حول العالم بهدف علاج أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب، وداء السكري المعتمد على الأنسولين من النوع 1، والتصلب المتعدد، والذئبة الجهازية، والتهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي [4]، وأمراض نادرة أخرى مثل التهاب العضلات ذو الأجسام الاشتمالية، وهي حالة شُخِّص بها مؤخرًا الموسيقي بيتر فرامبتون.

مكافحة الشيخوخة – الشيخوخة مرض، وقد يكون العلاج الجيني هو العلاج الشافي. لا تقدم علاجات مكافحة الشيخوخة الحالية سوى فوائد محدودة للرجال والنساء الذين يواجهون عملية التقدم في السن. وقد أظهرت الأبحاث حتى الآن أن تعديلات نمط الحياة ذات تأثير ضئيل في علاج أمراض الشيخوخة، ويبدو أن التقنيات الحيوية والعلاجات الجينية قد تكون الحل الأفضل. أثناء الشيخوخة أو الانقسام الخلوي المستمر، تعمل التيلوميرات كحواجز طبيعية في مواجهة التآكل والتلف، لكنها تقصر في النهاية إلى حد تعجز معه عن حماية الكروموسومات. وعندما تصبح قصيرة جدًا، تتعطل الخلايا في عملية الموت الخلوي المبرمج، ما يؤدي إلى ما نسميه «الشيخوخة». ويجري بعض الباحثين تجارب سريرية على علاج جيني رائد بالتيلوميراز أظهر قدرةً كافية على إبطاء الأمراض المرتبطة بالعمر، مما يساعد على إطالة العمر. وقد ثبت وجود علاقة مباشرة بين قِصر التيلوميرات وارتفاع مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية وأنواع عديدة من السرطان، ومنها سرطان البروستاتا.

اضطرابات الدماغ الوراثية – بدأت شركات التكنولوجيا الحيوية والباحثون بتقديم علاجات جديدة وعلاجات جينية مخصصة باستخدام كريسبر للعديد من الاضطرابات الجينية النادرة، ويمكن تكييفها لعلاج اضطرابات وراثية أخرى مثل داء هنتنغتون وحثل المادة البيضاء الذي يؤثر في المادة البيضاء بالدماغ. وينطوي العلاج الجديد المبتكر على تعزيز خلايا جذعية محددة طبيعيًا ثم جمعها من الدم المحيطي للمرضى، ثم تعديل DNA في الخلايا الجذعية باستخدام تقنية CRISPR-Cas 9، وبعد ذلك إعادة الخلايا المعدلة إلى المريض لتحقيق شفاء حقيقي.^[5]

فيديو سريريVideo: Gene Therapy and the Future of Precision Medicine

السرطان – لم تُعتمد العلاجات الجينية للسرطان وT-العلاجات الخلوية لأول مرة للاستخدام من قِبل US FDA إلا في عام 2017 لعلاج مرضى الأطفال والبالغين المصابين بابيضاض الدم اللمفاوي الحاد (ALL). وتمثل العلاجات المناعية للسرطان جبهة جديدة في الابتكار الطبي والتقنية الحيوية. تستخدم هذه العلاجات خلايا المريض نفسه ثم تعيد برمجتها لمهاجمة الخلايا السرطانية في جسمه. وقد حققت تجارب سريرية حديثة نجاحًا كبيرًا، إذ قاربت معدلات الهدأة 85 في المئة باستخدام علاج مركب مع خلايا NK للعديد من أنواع السرطان، بما فيها سرطان الرئة والبروستاتا وأورام البنكرياس. وشملت الأمراض الأخرى المستهدفة سرطان الخلايا الحرشفية في الرقبة، وسرطان المبيض، وسرطان الثدي، وسرطان الكبد، وسرطان المثانة، وسرطان الدماغ.^[6]

تشمل العلاجات الجينية الجديدة الأخرى التي تخضع للاختبار حاليًا لقاحات السرطان. وتتطلب هذه اللقاحات جمع خلايا الورم مباشرةً من المريض وتعديلها بترميز جيني محدد يجعلها أوضح بكثير لآليات دفاع الجهاز المناعي. ثم تُعاد الخلايا المعدّلة إلى المريض مع عوامل نمو محفزة للمناعة. وبعد التسريب، يتعرف الجهاز المناعي للمريض فورًا على الخلايا المعدلة ويشن هجومًا كاملًا على الخلايا السرطانية التي سُرّبت حديثًا، وكذلك على أي خلايا أخرى مشابهة في الجسم كان الجهاز المناعي يتجاهلها سابقًا.

فقدان البصر والعمى – حتى وقت قريب، كانت الأسباب الجينية للعمى غير قابلة للعلاج. وتسعى فكرة العلاج الجيني للأمراض المرتبطة بالبصر إلى معالجتها على المستوى DNA باستخدام حقن خلايا شبكية معدلة، مع استخدام فيروس ناقلًا لها. وتتيح طريقة النقل الفيروسي للجين المفقود تصحيح السبب الجذري للمرض، مما يؤدي إلى آثار مفيدة طويلة الأمد في خلايا العصب البصري لعكس العمى. وقد وافقت الجهات التنظيمية الأوروبية مؤخرًا على علاج جيني جديد لاستعادة البصر لدى المرضى الذين لديهم طفرة جينية محددة في RPE65 تتسبب في موت خلايا الشبكية بمرور الوقت، ما يؤدي إلى فقدان البصر تدريجيًا. ويُذكر حاليًا، ضمن تجربة سريرية من المرحلة III، أن العلاج الجيني لوكتيرنا يستخدم تسريبًا علاجيًا واحدًا لتحسين البصر في غضون شهر واحد فقط بعد العلاج.^[7]

أمراض الرئة والربو الوراثي – تسعى العلاجات الجينية الرئوية الجديدة إلى علاج أمراض الرئة مجهولة السبب الناجمة عن عوامل وراثية وبيئية معًا.^[8] ويستخدم أحد هذه العلاجات خلايا معدّلة «لإيقاف» استجابة الجهاز المناعي في الجسم التي تؤدي إلى تفاعلات تحسسية مرتبطة بالربو أو حتى الحساسية الغذائية. ويتمثل التحدي الحالي في علاج الحالات الناتجة عن الحساسية أو الربو في أن T-الخلايا تكوّن سريعًا «ذاكرة» تجعلها مقاومة لطرق العلاج التقليدية. ومن خلال تعديل الخلايا T-المناعية، سيتمكن الأطباء من محو ذاكرة هذه الخلايا، بما يسمح للجهاز المناعي بتحمّل البروتينات التي تسبب التفاعلات المناعية غير المرغوب فيها. وتشمل العلاجات الجينية الأخرى لأمراض الرئة الخاضعة للتجارب السريرية ما يلي:

• التليف الكيسي ^[9]
• سرطان الرئة ^[10]
• إصابات الرئة الحادة مثل COPD، وانتفاخ الرئة وIPF ^[11]

يستخدم العلاج الجيني للرئتين الأحماض النووية مثل DNA أو RNA بوصفها وسيلة توصيل إلى الجسم لتسهيل التعبير المطلوب عن البروتينات. تُطبق العلاجات الجينية باستخدام إضافة الجينات (استبدال الجينات) أو إصلاح الجينات أو إعادة برمجتها. حاليًا، تستخدم العلاجات الأكثر شيوعًا إضافة الجينات باعتبارها الطريقة الأساسية لعلاج الطفرات الجينية الموروثة.

إصابات الحبل الشوكي – هل يمكن وصل الحبال الشوكية المتضررة معًا؟ يجري اختبار علاج جيني تجريبي جديد على فئران مصابة بالشلل، مما يساعدها على المشي والإمساك بالأشياء مجددًا. عندما يتضرر الحبل الشوكي، يفقد المرضى جزءًا من قدرتهم أو كامل قدرتهم على التحكم بأجزاء الجسم والأطراف. لدى معظم مرضى إصابات الحبل الشوكي، والمرضى المصابين بكسور انفجارية وكسور انضغاطية في العمود الفقري، وبحالات عصبية، يمنع تكوّن النسيج الندبي الخلايا العصبية والخلايا العصبية الأخرى من التواصل مع الدماغ ومع بعضها ومع العضلات التي تتحكم بها. ويسعى علاج جيني جديد للعمود الفقري A إلى تفكيك أي نسيج ندبي، مما يتيح تكوّن الخلايا العصبية في موضع الإصابة ويسمح للمرضى بالتحكم في أطرافهم التي كانت مشلولة سابقًا. وبالنسبة إلى معظم المرضى المعالَجين من إصابات الحبل الشوكي، تكون استعادة استخدام اليدين عادةً الأولوية القصوى. وإذا نجح العلاج الجيني الجديد، فقد يتيح هذه التحسينات في غضون أسابيع قليلة، فيمكّن مرضى إصابات الحبل الشوكي من الاغتسال مجددًا أو ارتداء ملابسهم باستقلالية وتناول الطعام دون مساعدة، مما يؤدي إلى تحسن ملحوظ في جودة الحياة عمومًا.^[12]

مرض باركنسون – بعد بضعة أشهر، عادةً ما يشعر المرضى الذين شُخّصوا بمرض باركنسون بخيبة أمل شديدة من نتائج L-دوبا (ليفودوبا). ومع مرور الوقت تصبح الأدوية أكثر بكثير

أقل فاعلية أو تتطلب جرعات مرتفعة للغاية تؤدي إلى حالة من الشلل شبه المتجمد. ويرجع فشل هذه الأدوية بمرور الوقت إلى أن الدماغ البشري يبدأ أيضًا بفقدان إنزيم AADC (نازعة كربوكسيل الحمض الأميني العطري L-) الضروري لتحويل L-دوبا إلى دوبامين. وعلى خلاف الدراسات التقليدية، يستخدم العلاج الجيني لمرض باركنسون فيروسًا معدلًا يُسمى الناقل الفيروسي المرتبط بالفيروس الغدي (AAV) لحمل الجين اللازم لإنتاج إنزيم AADC في الدماغ. ثم تُعاد الجسيمات الفيروسية المعدلة جينيًا، وبعد ذلك تُدخل الخلايا البديلة إلى الدماغ والجهاز العصبي باستخدام تقنية التصوير الشعاعي الموجّه. وتُظهر فحوص MRI المأخوذة بعد العلاج تكوّن روابط جديدة بين القشرة أمام الحركية والعقد القاعدية والمناطق الحركية.^[13]

التصلب المتعدد – يبدأ التصلب المتعدد كمرض التهابي، وإذا تُرك دون علاج يتحول إلى مرض تنكسي عصبي. يتيح العلاج الجيني لـ MS والرنح استخدام خلايا خيفية معدّلة تساعد على تحفيز مجموعات أكبر من الخلايا التنظيمية، مثل الواسمات CD4 وCD25 وFOXP3، المسؤولة عن كبح الالتهاب. وتُعد نتائج هذا العلاج الجديد لـ MS واعدة، وقد أظهرت بالفعل القدرة على إيقاف MS وعكس مساره على المدى الطويل.

تتبّع التغيرات في السرطانات على المستوى العالمي

من التطورات الأخرى في علم الجينوم فوق الجيني وعلم الوراثة والتقنية الحيوية دراسة السرطانات وكيفية تحورها بعد العلاجات التقليدية. وفهم من أو ما الذي يحوّل

يمكن أن يساعدنا تشغيل الجينات وإيقافها على فهم كيفية تحوّر الأورام. وهذه المعرفة بالغة الأهمية للأطباء كي يتمكنوا من تطوير بروتوكولات جديدة للعلاج المناعي مقاومة للطفرات، بما يتيح لنا استهداف الخلايا الورمية كما نستهدف الحالات المزمنة العادية القابلة للتدبير.[14]
تحمل كل خلية في جسم الإنسان الترميز الجيني نفسه، إلا أن خلايا الدماغ والقلب والجلد والعظام تؤدي وظائف مختلفة جدًا بناءً على الإشارات الكيميائية التي يمكنها تنشيط التعبير الجيني أو إسكاته. وهذه الاستجابة الناجمة عن تفاعل الطبيعة والتنشئة فريدة ويصعب التنبؤ بها من مريض إلى آخر. ومن المعروف أن اضطراب آلية الإشارات هذه يسبب معظم الأمراض الرئيسية، ومنها السكري، وسرطانات الرئة، أو الحالات العصبية مثل ألزهايمر وMND. اعرف المزيد في مسرد مصطلحات الخلايا الجذعية.

يمنح فهم هذه الظروف الفريدة على المستوى الجزيئي الأطباء القدرة على إيجاد الخيارات المثلى لكل حالة قد يواجهها المريض، وتوقع كيفية استجابته لعلاج معين حتى قبل بدء الإجراء.

بداية الطب الدقيق

يكمن التحدي الذي يواجه العلاجات الجينية وعلاجات الإكسوسومات في إيجاد سبل لتقديم علاج شديد التعقيد ومنقذ للحياة بتكلفة ميسورة، ولا سيما في مناطق العالم التي تعاني أصلًا محدودية الرعاية الصحية. وعلى الرغم من توفر عمليات زرع الخلايا الجذعية من دم الحبل السري ونخاع العظم في أنحاء العالم، فإن القدرة على تحديد تسلسل الجينات بكفاءة ليست متاحة على نطاق واسع.

توجد حجة إنسانية وجيهة تؤيد تمويل مزيد من تجارب العلاج الجيني وإنشائها في أنحاء العالم. فتكلفة علاج الثلاسيميا بيتا ومرض الخلايا المنجلية على مدى حياة المريض مرتفعة للغاية، وتتيح العلاجات الجينية المعدلة للأطباء إمكانية العلاج بوصفة من جرعة واحدة من الخلايا المعدلة. وتؤدي هذه الأمراض الجينية إلى إعاقة تستمر مدى الحياة، وكثيرًا ما تفضي إلى الوفاة المبكرة. وقد توصل العلماء والباحثون الطبيون مجددًا إلى حلول لحالات كان التعامل معها مستحيلًا من قبل، وسيواصلون ذلك إذا جعلنا الرعاية الصحية أولوية.

المراجع السريرية المنشورة

[1] ^ كابا، رايان، وليانا ثيرو، وجيه نيكولاس برينتون. 2017. التصلب المتعدد لدى الأطفال: الجينات والبيئة ونهج علاجي شامل. طب أعصاب الأطفال (يوليو 13). المعرّف الرقمي:S0887-8994(17)30297-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28843454

[2] ^ Cha, Charles W, and Scott D Boden. 2003. تطبيقات العلاج الجيني لدمج الفقرات. العمود الفقري، العدد 15، ملحق (1). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12897478

[3] ^ تشين، واي، في كيه كوتشرو، جي إينوبي، دي A هافلر، وإتش إل واينر. 1994. نسائل الخلايا التائية التنظيمية المستحثة بالتحمل الفموي: تثبيط التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي. ساينس (نيويورك، N.Y.)، العدد 5176 ( 26). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7520605

[4] ^ تشونغ، تشي-جينغ، كوسوكي بابا، وهيديكي موتشيزوكي. 2015. العلاج الجيني للاضطرابات العصبية. Expert Opinion on Biological Therapy، العدد 2 (ديسمبر 5). doi:10.1517/14712598.2016.1114096. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 26642082

[5] ^ تشونغ، تشي-جينغ، وهيديكي موتشيزوكي. 2016. العلاج الجيني المستهدف لمسار الميتوكوندريا في مرض باركنسون. مجلة النقل العصبي (فيينا، النمسا: 1996)، العدد 2 (سبتمبر 16). doi:10.1007/s00702-016-1616-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27638713

[6] ^ Cmielewski, Patricia, Nigel Farrow, Sharnna Devereux, David Parsons, وMartin Donnelley. 2017. العلاج الجيني للتليف الكيسي: تقنيات توصيل محسنة والتهيئة باستخدام الليزوفوسفاتيديل كولين تعززان نقل الجينات بالفيروسات البطيئة في مجاري الهواء الرئوية لدى الفئران. أبحاث الرئة التجريبية، العدد 9-10 (ديسمبر 13). doi:10.1080/01902148.2017.1395931. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29236544.

[7] ^ Dalkara, Deniz, Olivier Goureau, Katia Marazova, and José-Alain Sahel. 2016. ليكن نور: العلاج الجيني والخلوي للعمى. العلاج الجيني البشري، العدد 2. doi:10.1089/hum.2015.147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 26751519.

[8] ^ حسين، إس آر، جي هان، بي أو، كيه شانون، وآر كيه بوري. 2015. العلاج الجيني للسرطان: الاعتبارات التنظيمية للموافقة. العلاج الجيني للسرطان، العدد 12 (نوفمبر 20). معرّف الوثيقة الرقمي:10.1038/cgt.2015.58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584531.

[9] ^ كيم، نامهو، وغريغ A دنكان، وجاستن هينز، وجونغ سو سوك. 2016. عوائق العلاج الجيني بالاستنشاق لأمراض الرئة الانسدادية: مراجعة A. مجلة الإطلاق المضبوط: المجلة الرسمية لجمعية الإطلاق المضبوط (مايو 16). المعرّف الرقمي:S0168-3659(16)30310-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 27196742.

[10] ^ بياسكو، لوكا. 2017. تحليل مواقع الاندماج لدى مرضى العلاج الجيني: التوقعات والواقع. العلاج الجيني البشري، العدد 12 (ديسمبر 0). doi:10.1089/hum.2017.183. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29160103

[11] ^ Lara-Guerra, Humberto, and Jack A Roth. 2016. العلاج الجيني لسرطان الرئة. مراجعات نقدية في التسرطن، العدد 1-2. doi:10.1615/CritRevOncog.2016016084. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27481008.

[12] ^ مايسر، دي آر، إس أكياما، A تي ألورا، واي أسادا، جي أزاريا، إتش أزاريا، إم في بوست، بي شاتواتشيراوونغ، واي كاتو، وفي كاوشيك. 1995. التصورات الدولية للعلاج الجيني وقبوله. العلاج الجيني البشري، العدد 6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7548279.

[13] ^ Stabler, Collin T، وEdward E Morrisey. 2016. المسارات النمائية في تجديد الرئة. Cell and tissue research، العدد 3 (ديسمبر 13). doi:10.1007/s00441-016-2537-0. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27957616

[14] ^ ويرث، توماس، نايجل باركر، وسيبو يولا-هيرتوالا. 2013. تاريخ العلاج الجيني. جين، العدد 2 (أبريل 23). المعرّف الرقمي:10.1016/j.gene.2013.03.137. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23618815