إذا استُخدمت الخلايا الجذعية لعلاج أمراض مثل قصور القلب وداء كرون، فعلينا أن نفهم كيفية تشغيل الجينات وإيقافها في خلايانا. ومن خلال دراسة الخلايا الجذعية والأمشاج، يمكننا فهم كيفية تنظيم الجينات بواسطة ما يُسمى بالآليات فوق الجينية عندما تنشأ منها أنواع جديدة من الخلايا.
خلال التطور من خلية جذعية إلى حيوان منوي، تحتوي الخصية على عدة تراكيب أنبوبية تتم داخلها هذه العملية. نرى هنا صورة الخصية كاملةً، إضافة إلى مقاطع منها وتلوينات مختلفة لها. وتوجد الخلايا الجذعية للأمشاج عند الطرف الأبعد من جدار هذا «الأنبوب». ومع تقدم التطور، تتحرك الخلايا نحو مركز «الأنبوب». وفي الصورة السفلية، نرى خلايا يحدث فيها الانقسام الخلوي لتكوين الأمشاج (الانقسام المنصف)، وقد لُوّنت بلون أخضر فلوري. وصُبغ DNA بصبغة فلورية زرقاء. وفي الأسفل، باتجاه المساحة المفتوحة في منتصف الصورة اليسرى، نرى حيوانات منوية ذات ذيول (يشير السهم الأزرق إلى بعض الذيول).
يتكون نظام الترميز اللاجيني من مثيلة DNA، وتعديلات الهستونات، ومتغيرات الهستونات، وجزيئات RNA الصغيرة. وتعمل الأجزاء المختلفة من نظام الترميز معًا. وإضافة إلى تشغيل الجينات أو إيقافها في أنواع محددة من الخلايا، توجد في الخلايا الجذعية طريقة استثنائية لوسم الجينات المهمة لتطور الجنين إلى أنواع مختلفة من الخلايا. وتحمل هذه الجينات وسومًا تنشيطية وتثبيطية معًا لإيقافها مؤقتًا، لكنها تظل مهيأة للاستجابة الفورية عندما تصل إشارة نمائية إلى الخلية. وإذا تلقت الخلية الجذعية إشارة لتتطور إلى خلية عصبية، فستسود الوسوم التنشيطية على الجينات اللازمة للخلايا العصبية، بالتزامن مع الإيقاف الدائم للجينات الضرورية للتطور في اتجاهات أخرى. وقد اكتُشف مؤخرًا هذا الأساس اللاجيني لقدرات الخلايا الجذعية في الخلايا الجذعية الجنينية، وثبت وجوده أيضًا في أنواع أكثر تخصصًا من الخلايا الجذعية، مثل الخلايا الجذعية لنخاع العظم.
ما الخلايا الجذعية كاملة القدرة؟
تظهر كلية القدرة في الخلايا خلال المرحلة المبكرة من التخلق الجنيني، لكن أسسها الجزيئية ما تزال غير مفهومة جيدًا. في مركز التجديد، نستخدم تحليل ألياف DNA لدراسة كيفية إعادة برمجة الخلايا الجذعية متعددة القدرات إلى خلايا شبيهة بالخلايا كلية القدرة 2 (2CLCs). وقد لاحظنا من خلال الاختبارات المتكررة أن الخلايا كلية القدرة تباطأت فيها سرعة تضاعف DNA. وتستعيد الخلايا الشبيهة بالخلايا كلية القدرة 2 هذه السمة، ما يشير إلى أن سرعة تضاعف الخلايا الجذعية تكمن وراء الانتقال إلى حالة شبيهة بكلية القدرة. وتظهر خلايا 2CLC بالتزامن مع تضاعف DNA، وتُظهر تغيرات في توقيت التضاعف قبل ظهور خلايا 2CLC. ويشير ذلك إلى أن توقيت التضاعف قد يهيئ لتغيرات التعبير الجيني وما يترتب عليها من إعادة برمجة لمصير الخلية. كما يمكن أن يؤدي إبطاء سرعة التضاعف إلى تحفيز خلايا 2CLC. وعمليًا، يساعد إبطاء سرعة شوكة التضاعف على تحسين كفاءة إعادة برمجة نقل نواة الخلية الجسدية، وهو أحد الأسباب المعروفة لضبابية الدماغ.
معدلات انقسام الخلايا وتأثيرها في علاجات الخلايا الجذعية
تشير بيانات أبحاثنا إلى أن سرعة شوكة التضاعف تنظّم اللدونة الخلوية، وأن إعادة تشكيل عملية التضاعف تؤدي إلى تغيرات في مصير الخلية وإعادة برمجتها. وتُعد لدونة الخلايا الجذعية مطلبًا أساسيًا لجميع الكائنات متعددة الخلايا. وتُعد خلايا الجنين الأكثر لدونة، إذ يمكنها أساسًا توليد كل نوع من أنواع الخلايا في جسم الإنسان. وعلى وجه الخصوص، تكون اللاقحة وكل قسيمة أريمية في مراحل 2 الخلايا كاملة القدرة، لأنها تستطيع توليد كائن حي جديد بصورة مستقلة من دون الحاجة إلى خلايا حاملة. ويختلف ذلك عن الخلايا الجذعية متعددة القدرات، التي يمكنها توليد جميع خلايا الجسم باستثناء الأنسجة خارج الجنينية. ولذلك ثبت أن الخلايا كاملة القدرة تتمتع بلدونة خلوية أكبر عند استخدامها في علاجات الخلايا الجذعية.
الخلايا الجذعية الجنسية
في مختبرات أبحاث مركز التجديد، نعمل على الخلايا الجذعية للأمشاج ونطوّر الخلايا الجذعية لتصبح حيوانات منوية وبويضات ناضجة. ويتألف هذا التطور من مراحل خلوية متعددة، تُفعَّل أو تُعطَّل في كل منها جينات محددة. وهذا يجعل تطور الأمشاج، حيث يمكننا تنقية الخلايا من كل مرحلة، نظامًا نموذجيًا جذابًا لدراسة تطور الخلايا كما يحدث في الجسم. كما نعمل، إلى جانب باحثين آخرين، على تطوير طرق كشف حساسة لإجراء دراسات التخلّق المتوالي على أنواع الخلايا الموجودة طبيعيًا، حيث يشكل عدد الخلايا عاملًا مقيِّدًا.
علم التخلّق والخلايا الجذعية
في جسم الإنسان، تتخصص عدة أنواع مختلفة من الخلايا الجذعية لأغراض أخرى. وتكون أنواع الخلايا التي يمكن أن تتطور إليها محدودة، وقد تصعب تنميتها في المختبر. أما الخلايا الجذعية الجنينية (خلايا ES)، فهي خلايا فائقة من أجنة مبكرة يمكننا عزلها. ولأنها لم تبدأ بالتخصص، يمكنها التطور إلى أي نوع من أنواع خلايا الجسم التي يتجاوز عددها 200 نوعًا. تُعلَّق آمال كبيرة على أبحاث الخلايا الجذعية، إذ يمكنها استبدال الخلايا التالفة، وقد تساعد مستقبلًا المرضى المصابين، من بين حالات أخرى، بـأمراض المناعة الذاتية وداء السكري وتشمّع الكبد وأمراض القلب والأمراض التنكسية العصبية مثل ALS وMND ومرض باركنسون. وقد أظهرت عدة دراسات بحثية أن آليات علم التخلّق، ولا سيما مثيلة DNA وتعديلات الهستونات وجزيئات RNA الصغيرة، تتحكم في كيفية تشغيل الجينات وإيقافها.
خلايا منوية مبرمجة مسبقًا لاجينيًا؟
يُعد تطور الحيوانات المنوية نظامًا نموذجيًا مثيرًا للاهتمام، يمثل عملية أساسية لاستمرار الحياة عبر أجيال جديدة. ومع ذلك، فإن معرفتنا الحالية بكيفية عمل نظام الترميز اللاجيني، تحديدًا في الحيوانات المنوية النامية وفي انقسام الخلايا لتكوين الأمشاج، لا تزال محدودة للغاية. ومن المعروف أن مثيلة DNA تؤدي دورًا حيويًا في تعطيل الجين وحزم DNA استعدادًا لتكوين الحيوان المنوي الناضج، بينما لا يُعرف سوى القليل جدًا عن تعديلات الهستونات ومتغيراتها. لذلك، سنبحث فيما إذا كانت هذه العلامات (التغيرات) اللاجينية تُورّث عبر الانقسام المنصف وإلى الجيل التالي. وباستخدام تقنية تنقية فريدة، يمكننا استخلاص مجموعات متجانسة من الحيوانات المنوية التي تمر بمراحل مختلفة من التطور بين الخلية الجذعية المشيجية والخلية المنوية الناضجة. فهل يمكن أن تكون الحيوانات المنوية مبرمجة لاجينيًا مسبقًا لإتاحة النمو الجنيني المبكر بعد الإخصاب؟ لقد ثبت مؤخرًا أن بعض الجينات المحددة اللازمة للمراحل الجنينية الأولى تحمل علامات تجعلها معطلة، لكنها تظل مستعدة للتنشيط بالفعل داخل الحيوانات المنوية. وهذه الجينات ضرورية لإنشاء قدرة الخلايا الجذعية في أولى خلايا الجنين، حتى تتمكن من التطور إلى أي نوع من أنواع خلايا الجسم.
يمكن أن تتحول خلايا الجلد إلى خلايا جذعية
تُعد دراسات علم التخلّق المتوالي في الخلايا الجذعية MSC+ من أكثر التطورات إثارة في الأبحاث الطبية، نظرًا إلى إمكانية تغيير التعديلات فوق الجينية في الخلايا البالغة بحيث تعود خلايا جذعية. وقبل A بضع سنوات، أُصيب عالم الأبحاث بأكمله بالدهشة من مدى بساطة الأمر. فقد ترك فريق A من الباحثين في اليابان خلايا جلدية مأخوذة من وجه امرأة تبلغ من العمر 36 عامًا تنمو في المختبر. ومن خلال إدخال أربعة بروتينات (تُسمى عوامل النسخ التي تنظم التعبير الجيني)، تمكنا خلال ثلاثة أسابيع من إعادة عقارب الساعة إلى الوراء في خلايا الجلد، بحيث عادت خلايا جذعية غير متخصصة تشبه خلايا ES من المرحلة الجنينية قبل نحو 37 عامًا.
ما الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة؟
خلال العامين الماضيين، خطت الأبحاث خطوة إضافية عبر إنشاء خلايا جذعية من خلايا جلد مرضى مصابين بعدة أمراض مختلفة، منها أمراض الكلى وإصابات الحبل الشوكي وتوسع القصبات والتليف الرئوي. ويمكن تغيير التعديلات فوق الجينية في خلايا جلد المرضى بصرف النظر عن أعمارهم. وقد أُثبت ذلك، من بين أمور أخرى، باستخدام قطعة جلد من رضيع عمره ثلاثة أشهر وقطعة جلد من رجل عمره 78 عامًا. ويحتفظ مختبرنا للخلايا الجذعية بعينات من خلايا جلد مرضى مصابين بـالتهاب النخاع المستعرض، نعيد برمجتها لتصبح خلايا جذعية MSC+. والرنح العائلي مرض عصبي وراثي يؤدي إلى حركات جسدية لا إرادية وتغيرات في الشخصية والخرف. وفي السنوات الأخيرة، أُجريت أبحاث مكثفة لمعرفة سبب مرض ألزهايمر والشلل الدماغي على المستوى الخلوي. ويصعب الحصول على أنظمة نمذجة موثوقة من البشر، لأن خلايا الدماغ المصابة لا يمكن عزلها كما يمكننا بسهولة عزل الخلايا من عينات الدم. وبفضل إعادة البرمجة فوق الجينية، التي تُزال فيها التعديلات فوق الجينية، تمثل الخلايا الجذعية نظام نمذجة جديدًا وواعدًا يمكنه على المدى الطويل الإسهام في تحسين علاج هذه الفئات من المرضى.
